Criado pela sua avó católica, Del Toro desenvolveu interesse por cinema quando adolescente. Mais tarde, aprendeu sobre efeitos e maquiagem com Dick Smith (que trabalhara em O Exorcista e em várias curtas metragens).
Aos 21 anos, Del Toro foi produtor executivo de seu primeiro filme, Dona Herlinda e seu Filho, em 1986. Por dez anos, trabalhou como supervisor de maquiagem, até formar a sua própria companhia, Necropia, no começo dos anos 80. Dirigiu ainda programas para a TV Mexicana, foi onde aprendeu a fazer filmes. Seu primeiro sucesso foi Cronos, em 1992, filme que ganhou nove prêmios no México e se tornou um sucesso em Cannes. Seguindo o sucesso de Cronos, dirigiu um filme de Hollywood, Mimic (1997) com Mira Sorvino.
Decepcionado com o resultado pobre do filme, retornou ao México, formou a sua produtora, The Tequila Gang, e conquistou a crítica com o filme de horror atmosférico A Espinha do Diabo, uma história de fantasma passada na época da Guerra Civil Espanhola. Del Toro voltou a Hollywood em 2002, para dirigir Blade 2 e, mais tarde, Hellboy, em 2004. Conquistou o estrelato com O Labirinto do Fauno, filme de horror semelhante a A Espinha do Diabo. Foi indicado ao Oscar de Melhor Filme estrangeiro, em 2007. Del Toro mora em Los Angeles e é casado, com filhos. Planeja dirigir Hellboy 2, para lançamento em 2008; e Harry Potter e as relíquias da morte, para 2010.
2008 - O orfanato
2006 - El laberinto del fauno Labirinto do Fauno
2004 - Hellboy (Hellboy)
2002 - Blade 2 (Blade 2)
2001 - El espinazo del diablo (A espinha do diabo)
1997 - Mimic Mutação ou, segundo algumas traduções, Predadores de Nova Iorque
1993 - Cronos (filme)
1987 - Geometria (filme) (curta-metragem)
1985 - Doña Lupe (curta-metragem)
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